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索拉非尼的药物研究

乐虎国际娱乐: 企 业2017年5月27日 9:23  化工知识
关键字:索拉非尼

    摘要近年,随着分子靶向药物的研发和临床使用,分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。本文对索拉非尼的药物研究进行综述,并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。

    索拉非尼(Sorafenib),又名多吉美(Nexavar)2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。

    药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐,此存在形式可以增加药物的稳定性, 从而有效达到作用部位,同时也可以降低药物对作用系统的刺激,从而可以增加药物的摄入途径。化学名称为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐,分子式为C28H24ClF3N4O6S。  性状甲苯磺酸盐索拉非尼是无味,介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好,不吸水。在水溶液中溶解度低,在强酸条件下溶解度稍增加,略溶于酒精,溶于聚乙烯甘油400[1]。索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂,规格为每片200mg。图1 索拉非尼化学结构 3 药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢,以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄,有部分葡萄糖苷酸化 37四川生理科学杂志2010;32(1)代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。

     与口服溶液相比,索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%,平均消除半衰期约为 25~48h,口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似,高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29%。  药物的作用机制索拉非尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂,通过人肿瘤的异种移植模型已证明能抑制Ras基因的表达[3](RAF-MEK-ERK通路能被活化后的Ras基因激活,促进细胞增殖),可破坏肿瘤细胞的信号传递,从而达到抗肿瘤的目的。另一方面,肿瘤需要新生血管为其迅速生长的细胞提供营养和排出代谢废物。VEGF和PDGF是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的最重要细胞因子,通过与内皮细胞表面的受体结合,刺激内皮细胞分裂和迁徙,促进血管新生。

      可见,阻断 VEGF以抵抗肿瘤的生长和转移具有很广阔的应用前景。Sor- afenib已证实能直接抑制VEGFR-2、3和PDGFR-β。临床前研究显示出通过在肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的上游阻滞VEGF及PDGF受体,在其下游阻滞 RAF/MEK/ERK,索拉非尼能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制,从而阻碍肿瘤的生长。由此可见,索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物,它具有双重抗肿瘤效应, 一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,它又可通过抑制VEGFR和PDG- FR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长。

    
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